Verso il farmaco: il quinazoline

I dettagli del programma Quinazoline

Sin dal gennaio 2003 la società Decode ha lavorato assieme a FSMA per sviluppare un nuovo farmaco per il trattamento della SMA a partire dalle scoperte precedenti ottenute tramite gli screening di Aurora/Vertex.
L’obiettivo del progetto è incrementare la quantità di proteina funzionale SMN prodotta da un secondo gene quasi identico chiamato SMN2, rimasto intatto nei pazienti SMA. Normalmente questo gene produce una quantità molto piccola di proteina funzionale; tuttavia incrementare la produzione di proteina attraverso questo gene è sicuramente una strategia terapeutica per la SMA. Ecco la sintesi della stessa:

Strategia terapeutica:
1. La proteina funzionale SMN è il principale prodotto del gene SMN1, una più corta proteina SMN è invece il principale prodotto del gene SMN2.
2. Nella SMA, il gene SMN1 è assente, con un drastico decremento della proteina funzionale SMN.
3. L’obiettivo del trattamento farmacologico è incrementare i livelli di proteina funzionale SMN prodotta dal gene SMN2.

Il programma di ricerca sponsorizzato da FSMA presso la società Decode si è focalizzato sull’ottimizzazione delle proprietà farmacologiche di una serie di promettenti composti conosciuti come 2,4-diaminoquinazoline, scoperti per la prima volta negli screening ad alto rendimento di Aurora/Vertex. Per operare questa ottimizzazione si è fatto uso di un processo chiamato “lead optimization”. Questo processo è usato per convertire composti dotati di una certa bioattività in vitro in concreti farmaci.
Il processo di “lead optimization” è iterativo, nel senso che composti modificati constatati maggiormente attivi rispetto a quelli da cui sono derivati, vengono nuovamente modificati fino alla massima efficienza possibile, riducendo la tossicità e gli effetti collaterali e massimizzando le proprietà farmacologiche. Decode  ha così ottenuto sostanze ottimizzate con molte delle caratteristiche richieste ad un farmaco per la SMA: l’abilità di incrementare i livelli di SMN nel midollo spinale di topi SMA e modelli cellulari SMA, l’abilità di operare a basse concentrazioni, stabilità metabolica, efficiente penetrazione della barriera emato-encefalica e un buon profilo farmacocinetico. 
Nel 2007 il gruppo di ricerca ha individuato finalmente un candidato clinico (C5-quinazoline).
Attualmente questo candidato viene sottoposto a una serie di studi sperimentali diretti alla compilazione del documento IND (Investigational New Drug application) per la FDA. Questo documento include i dati di una serie di studi preclinici sulla sicurezza, che hanno bisogno di circa 9-12 mesi e 2-3 milioni di dollari per il loro completamento. Se la FDA accetterà il documento IND, potranno allora iniziare i primi test sull’uomo su volontari sani.

Recentemente la proteina modulata dal C5-quinazoline, chiamata DcpS, è stata identificata.
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(fonte: sito FSMA)