Terapia genica su topi SMA

Il 13 novembre 2008 è stato pubblicato sulla rivista Human Molecular Genetics un nuovo studio da parte di un gruppo di ricerca svizzero, guidato da Daniel Schümperli (Istituto di Biologia Cellulare presso l'Università di Berna, Baltzerstrasse 4, CH-3012 Berna, Svizzera) dal titolo:

Trattamento del modello murino SMA grave mediante modulazione dello splicing con U7 snRNA.
Rescue of a severe mouse model for Spinal Muscular Atrophy by U7 snRNA-mediated splicing modulation. 

Ecco l'abstract:

Nell'atrofia muscolare spinale (SMA), la principale causa di morte in età infantile per malattia genetica, il gene SMN1 è assente o inattivo. Il quasi identico gene SMN2 presenta una mutazione che impedisce l'utilizzo dell'esone 7 e la produzione di proteina funzionale. E' stato ipotizzato che terapie volte all'aumento dell'inclusione dell'esone 7 del gene SMN2 possano prevenire o curare la SMA. L'inclusione dell'esone 7 può essere stimolata in colture cellulari da oligonucleotidi o espressione intracellulare di RNA, ma non si aveva prova di tutto ciò su modelli in vivo. Con questa ricerca possiamo confermare senza ombra di dubbio la suddetta ipotesi, dimostrando che tramite U7 snRNA bifunzionale per la stimolazione dell'inclusione dell'esone 7, introdotto con tecnica transgenica, è possibile contrastare la patologia in un modello severo di topi SMA. Questi risultati sono significativi per lo sviluppo di una terapia per la SMA ma forniscono altresì un nuovo strumento per lo studio degli aspetti patofisiologici di tale devastante malattia.

In Spinal Muscular Atrophy (SMA), the leading genetic cause of early childhood death, the survival motor neuron 1 gene (SMN1) is deleted or inactivated. The nearly identical SMN2 gene has a silent mutation that impairs the utilisation of exon 7 and the production of functional protein. It has been hypothesised that therapies boosting SMN2 exon 7 inclusion might prevent or cure SMA. Exon 7 inclusion can be stimulated in cell culture by oligonucleotides or intracellularly expressed RNAs, but evidence for an in vivo improvement of SMA symptoms is lacking. Here we unambiguously confirm the above hypothesis by showing that a bifunctional U7 snRNA that stimulates exon 7 inclusion, when introduced by germ-line transgenesis, can efficiently complement the most severe mouse SMA model. These results are significant for the development of a somatic SMA therapy, but may also provide new means to study pathophysiological aspects of this devastating disease.

Ecco alcuni commenti dal mondo scientifico:

Notizia pubblicata su Swissinfo.ch il 14 novembre 2008:

Il biologo cellulare Daniel Schümperli e il suo team hanno trovato un modo per correggere il problema che porta alla SMA attraverso iniezioni di cellule geneticamente modificate, capaci di sintetizzare la proteina mancante. I scienziati hanno constatato significativi miglioramenti della funzione nei topi affetti dalla più severa forma della malattia.
"Questo nuovo studio dimostra per la prima volta che il metodo porta ad una significativa riduzione dei sintomi della malattia", ha detto Schümperli durante la conferenza stampa di oggi.

Notizia pubblicata sul sito AFM il 17 novembre 2008 (estratto):

Un gruppo di ricercatori svizzeri guidati dal Prof. Daniel Schümperli dell'Università di Berna è riuscito, tramite una tecnica di chirurgia genica, a ripristinare la produzione della proteina SMN in modello murino di amiotrofia spinale, una delle più frequenti malattie neuromuscolari infantili. Per ottenere questo risultato, è stato utilizzato un RNA antisenso U7 in grado di riconoscere specificamente una parte del gene (esone) evitando la sua "eliminazione" nel meccanismo di splicing. I sintomi della malattia sono considerevolmente migliorati nei topi trattati e, in alcuni casi, sono addirittura scomparsi. Questo lavoro, in parte finanziato dalla AFM grazie alle donazioni di Telethon, è stato pubblicato su Human Molecular Genetics ed è consultabile online sul sito della rivista.
I ricercatori svizzeri hanno potuto osservare un incremento della quantità di proteina SMN nelle cellule di questi animali, correlato ad un incremento della loro aspettativa di vita e, in alcuni di essi, ad una normale funzione muscolare con possibilità di riproduzione per le femmine.