Dimostrata l’efficacia della terapia antisenso per la SMA

Nel dicembre 2009, Isis Pharmaceuticals annunciava di aver aggiunto un nuovo farmaco per la SMA nella sua pipeline di sviluppo. Questo farmaco è chiamato ISIS-SMNRx ed è specificamente studiato per il potenziale trattamento della patologia attraverso la correzione dello splicing SMN2, il gene di backup in possesso di tutti i pazienti SMA.
Sono stati pubblicati in questi giorni i primi risultati sull’uso del farmaco nel modello animale. La rivista Genes and Development, in data 12 luglio, riporta la notizia che scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) e di Isis sono riusciti ad eliminare i sintomi della malattia in topi SMA III, la forma più lieve, introducendo ISIS-SMNRx, un oligonucleotide antisenso (ASO), nel midollo spinale. Tale sostanza corregge il processo di splicing difettoso del gene SMN2, consentendo una produzione maggiore di proteina SMN, la cui mancanza è causa della patologia.
“La dimostrazione dell’efficacia degli ASO nel modello animale è una tappa preclinica cruciale verso l’applicazione di tale strategia nei pazienti SMA”, ha detto il professor Adrian Krainer, del CSHL. “Abbiamo dimostrato con successo questa efficacia terapeutica nel sistema nervoso del topo. Sebbene questi topi abbiano soltanto una forma lieve della malattia, il nostro trattamento può effettivamente guarirli”.
Il dott. Frank Bennett, vicepresidente di ISIS Pharmaceuticals ha dichiarato: “ISIS-SMNRx è al momento nella fase di sviluppo preclinico. Studi per valutare la sicurezza e la biodistribuzione del farmaco negli animali inizieranno entro l’anno. Questi studi sono indispensabili per poter iniziare i test sui pazienti SMA e saranno completati in circa un anno”.

L’RNA è la molecola che traduce le informazioni immagazzinate nei nostri geni in proteine. Agendo sul RNA, le proteine che sono causa di malattia, come la SMN nel caso della SMA, possono essere modulate. Questo tipo di tecnologia è chiamata antisenso, in quanto utilizza gli oligonucleotidi antisenso (ASO). Essi sono dei piccoli frammenti di acido nucleico sintetizzati chimicamente, studiati per legarsi all’RNA in modo molto selettivo e quindi regolandone la funzione. Il risultato è un incremento o decremento della produzione della proteina bersaglio. Nel caso della SMA, il farmaco antisenso ha dimostrato di incrementare la produzione della proteina SMN attraverso l’azione sul RNA del gene SMN2. Quest’ultimo è una specie di gene di backup del SMN1, tipicamente assente nei pazienti SMA. Normalmente produce una forma troncata e scarsamente funzionale della proteina SMN. Il farmaco di ISIS è studiato per legarsi all’RNA SMN2, incrementando la produzione della proteina SMN completa e pienamente funzionale, alterando lo splicing del gene SMN2. Per tale motivo questi farmaci sono anche chiamati modulatori dello splicing.
“Inizialmente abbiamo dimostrato che questo ASO corregge lo splicing SMN2 in vitro e su colture cellulari di pazienti SMA”, ha detto il ricercatore CSHL Yimin Hua, coautore dello studio. Nel 2008 il gruppo di ricerca aveva iniettato il farmaco per via endovenosa a topi transgenici SMA con una forma lieve simile alla III dell’uomo. La terapia permise di correggere lo splicing difettoso nel fegato e nei reni degli animali, non nei neuroni del midollo spinale, in quanto il farmaco non superava la barriera ematoencefalica a naturale protezione del sistema nervoso centrale. I ricercatori hanno ora superato questo problema introducendo direttamente l’ASO nel sistema nervoso centrale degli animali, come già si fa per altri farmaci, per esempio quelli chemioterapici. L’infusione nel liquido cerebrospinale ha comportato un grosso incremento dei livelli proteici SMN nei motoneuroni del midollo spinale dei topi SMA III.
"Questo effetto è persistito per sei mesi dopo la fine del trattamento, indicando che l’ASO è estremamente stabile”, ha spiegato il dott. Krainer. “Inoltre, cosa ugualmente importante, nessun dosaggio testato ha comportato tossicità o processi infiammatori nei topi”.
I topi transgenici SMA III sviluppano tipicamente in età adulta la necrosi, cioè morte cellulare e distruzione dei tessuti, di coda e orecchie. In genere non mostrano segni di debolezza muscolare ma iniziano a perdere coda e orecchie intorno a 3-4 settimane dalla nascita, con perdita completa poche settimane dopo. Per provare la capacità del ASO di prevenire questi sintomi, simili a quelli osservati clinicamente in alcuni neonati con la più severa forma di SMA, i ricercatori hanno trattato i topi appena nati ed embrioni di 15 giorni con una singola iniezione di ASO. Si è osservato che il trattamento ha impedito la necrosi di coda e orecchie, portando a topi adulti sani.
L’articolo “Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a Type III SMA mouse model” è apparso online, sulla rivista Genes and Development del 12 luglio 2010, a firma di Yimin Hua, Kentaro Sahashi, Gene Hung, Frank Rigo, Marco Passini, Frank Bennett e Adrian Krainer. L’abstract è disponibile qui.

(fonti: sito CSHL)