Trans-splicing e terapia genica

Un processo chiamato trans-splicing ha dimostrato di aumentare i livelli della proteina SMN in topi SMA affetti dalla forma più grave della malattia; lo affermano un gruppo di ricerca dell'Università del Missouri-Columbia, i cui risultati sono stati pubblicati il 6 gennaio 2010 sulla rivista scientifica Journal of Neuroscience.
ll processo, che ha aumentato la durata media della vita dei topi, potrebbe rivelarsi una promettente alternativa a una varietà di strategie terapeutiche attualmente sotto studio per la SMA.
I ricercatori hanno usato una tecnica chiamata trans-splicing, che facilita l'unione di molecole separate, in questo caso le istruzioni SMN2 che provocano la rimozione dell'esone 7 e delle nuove istruzioni che invece ne forzano l'inclusione.
Topi allevati per simulare una malattia simile a una grave forma di SMA hanno ricevuto una singola iniezione intracerebrale (nel cervello) di vettori virali, contenenti brevi sequenze di istruzioni genetiche correttive. Successive analisi hanno rivelato un aumento dei livelli di SMN full-length nei topi, con trans-splicing rilevabile nel sistema nervoso centrale, nei reni, nel fegato e, in misura minore, nei muscoli scheletrici.

I topi che avevano ricevuto il trattamento trans-splicing hanno sviluppato sintomi meno gravi rispetto ai topi non trattati. Hanno vissuto una media di sette giorni, un periodo significativamente più lungo rispetto al gruppo non trattato, la cui durata di vita media è inferiore a cinque giorni.
Christian Lorson dell’Università del Missouri-Columbia, un membro del team di ricerca, ha osservato: "La scoperta fa luce su un’ulteriore strategia terapeutica tra quelle già sotto inchiesta per il trattamento della SMA. Più sono le opzioni per il trattamento, migliore è la probabilità di trovare un approccio su misura per le proprie specifiche esigenze". "Al momento è una buona idea mettere quanta più carne al fuoco", ha detto Lorson, "e chiaramente ci sono vantaggi e svantaggi per ogni approccio".

La terapia genica quale trattamento per la SMA è proposta anche da uno studio finanziato da Telethon e pubblicato sulla rivista scientifica EMBO Journal (“The splicing regulator Sam68 binds to a novel exonic splicing silencer and functions in SMN2 alternative splicing in Spinal Muscular Atrophy”) da Claudio Sette, docente presso il dipartimento di Sanità pubblica e biologia cellulare dell’Università “Tor Vergata” di Roma, che dirige anche un gruppo di ricerca presso l’IRCCS Fondazione Santa Lucia.
Il gruppo di ricerca di Claudio Sette sta provando a capire se si può curare la SMA rendendo più stabile il gene di backup SMN2 già presente nell’organismo piuttosto che fornendo una copia corretta del gene mancante.
Quello che rende la proteina SMN2 instabile è la mancanza di una porzione dell’informazione che risiede nel gene, che viene rimossa durante una tappa fondamentale della sua produzione, chiamata splicing. Studiando i dettagli molecolari dello splicing del gene SMN2, il gruppo di Claudio Sette ha individuato una nuova proteina coinvolta in questo complesso fenomeno cellulare, chiamata Sam68.
Successivamente, i ricercatori hanno fornito a cellule di pazienti affetti da SMA, tramite un vettore virale, una proteina antagonista di Sam68, in grado di sequestrarla e di impedirle di avviare lo splicing difettoso. Così trasformate, le cellule hanno prodotto quantità sufficienti di proteina SMN2 in versione completa e stabile. Forti di questi risultati ottenuti sulle cellule dei pazienti, i ricercatori proveranno a verificare l’efficacia di questa strategia nel modello animale della malattia e a renderla adatta a un’applicazione sull’uomo.

(fonti: MDA, Telethon)