Verso il farmaco: Repligen e chinazoline

Families of SMA ha annunciato in un comunicato stampa di aver stipulato un accordo commerciale con la compagnia Repligen Corporation per lo sviluppo di un potenziale trattamento per l’atrofia muscolare spinale.
FSMA ha investito nell’ultimo decennio una cifra intorno ai 13 milioni di dollari per portare questo specifico programma allo stadio di sviluppo clinico. Il risultato è un candidato farmaco, il Chinazoline495, potenzialmente in grado di correggere il difetto alla base della patologia. La classe di composti oggetto dell’accordo è infatti in grado di aumentare la produzione della proteina SMN in linee cellulari derivate da pazienti SMA; inoltre gli studi pre-clinici hanno dimostrato la capacità del farmaco di superare la barriera emato-encefalica, una caratteristica essenziale in queste tipologie patologiche, nonché di prolungare significativamente la vita media di topi transgenici in due differenti modelli animali SMA.

Spesso una malattia orfana, come la SMA, non viene “adottata” dall’industria farmaceutica in quanto lo scarso numero di pazienti disincentiva lo studio e la produzione di medicinali che porteranno ad un limitato beneficio economico per le compagnie. “Repligen rappresenta il partner ideale per questo programma, in possesso delle necessarie risorse ed esperienza per sviluppare con successo un nuovo trattamento per la SMA. Siamo molto soddisfatti dell’accordo con Repligen nell’ottica dell’unione dei nostri sforzi per il raggiungimento di una cura per i nostri pazienti”, ha dichiarato Kenneth Hobby, Presidente di Families of SMA.
“Families of SMA ha fatto notevoli progressi nell’individuazione di una serie di promettenti composti in grado di diventare candidati clinici per il trattamento della SMA”, ha aggiunto Walter Herlihy, Presidente e Responsabile Esecutivo di Repligen Corporation. “Contiamo di progredire con FSMA e i suoi partener nello sviluppo di quella che noi speriamo sia una nuova, importante terapia per la SMA”.
Attraverso l’accordo con Repligen, FSMA ha ora l’opportunità di recuperare gli investimenti già effettuati attraverso una serie di ritorni economici già programmati in caso di successo nei vari stadi clinici sperimentativi ed eventualmente al raggiungimento della commercializzazione del farmaco.

I composti oggetto dell’accordo, della classe delle Chinazoline, furono identificati quali potenti promotori SMN2 alcuni anni fa dagli screening automatizzati (HTS). Le loro proprietà farmacologiche furono poi ottimizzate attraverso processi chimici, risultando una serie di derivati denominati C5-Chinazoline. Il più promettente e potente di tali composti è il Chinazoline495 (o D157495) ma altri tre derivati, i D152344, D153249 e D156844, dimostrano altresì una spiccata attività farmacologica. Sono stati tutti testati su modelli animali, con buoni risultati. Il Chinazoline495 ha recentemente ottenuto dalla FDA la designazione di farmaco orfano per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale. Ecco le pubblicazioni riguardanti tali farmaci:-

La prima di esse riguarda i tre composti minori ed è comparsa in questi giorni sulla rivista online Human Molecular Genetics a cura del dott. Matthew Butchbach del laboratorio del dott. Arthur Burghes presso l’Ohio State University. Le conclusioni fanno menzione di un incremento della vita media nel modello animale tra il 21% e il 30%, nonché di un miglioramento di tutto il quadro patologico. Ecco l’abstract:
Effects of 2,4-diaminoquinazoline derivatives on SMN expression and phenotype in a mouse model for spinal muscular atrophy
Proximal spinal muscular atrophy (SMA), one of the most common genetic causes of infant death, results from the selective loss of motor neurons in the spinal cord. SMA is a consequence of low levels of SMN protein. In humans, the SMN gene is duplicated; SMA results from the loss of SMN1 but SMN2 remains intact. SMA severity is related to the copy number of SMN2. Compounds which increase the expression of SMN2 could, therefore, be potential therapeutics for SMA. Ultrahigh-throughput screening recently identified substituted quinazolines as potent SMN2 inducers. A series of C5-quinazoline derivatives were tested for their ability to increase SMN expression in vivo. Oral administration of three compounds (D152344, D153249 and D156844) to neonatal mice resulted in a dose-dependent increase in Smn promoter activity in the central nervous system. We then examined the effect of these compounds on the progression of disease in SMN 7 SMA mice. Oral administration of D156844 significantly increased the mean lifespan of SMN 7 SMA mice by 21-30% when given prior to motor neuron loss. In summary, the C5-quinazoline derivative D156844 increases SMN expression in neonatal mouse neural tissues, delays motor neuron loss at PND11 and ameliorates the motor phenotype of SMN 7 SMA mice.

Un secondo studio riguarda il farmaco orfano Quinazoline495 ed è a cura della dott.ssa Christine DiDonato del Children’s Memorial Research Center di Chicago. In questo caso l’aumento della vita media nei topi SMA raggiunge addirittura il 400%. Ecco l’abstract:
In vivo testing of D157495, a novel quinazoline compound, for the treatment of SMA
It is clear from both family and mouse studies that SMN2 is the major disease modifier for SMA and has the potential to be activated to increase SMN dosage and abrogate disease. A hit from a HTS screen for SMN inducers was identified and moved forward through the medicinal chemistry process to develop a clinical lead compound, D157495, that is orally bioavailable, has a known cellular protein target, DcpS, whose inhibition results in increasing SMN transcripts and protein both in vitro and in vivo. We have tested the ability of D157495 to enhance survival and function in a blinded study using a mouse model of SMA that we have developed. This model does not contain SMN2, but we know from prior work that the quinazoline compounds induce Smn expression from the endogenous mouse gene. For this study, entire litters were dosed once daily by oral gavage from P4-P20 or until death with either D157495 (20mg/kg formulated in water) or vehicle (water). By P16 it was clear which mutant mice received compound simply by the overall appearance of the SMA pups. The median survival of untreated mutant mice (n=15) is 21 days with a maximum lifespan of 25 days. In contrast, treatment of SMA pups with compound extended survival in 100% of the treated mutants (n=27), with the first drug-treated animal dying at P26, which is beyond the longest day of survival for the vehicle-treated and untreated mice. We ended the study at 110 days. At this time 37% (10/27) of the mutant mice were still alive. The median survival of this cohort was 87.5 days, more than a 400% increase in survival over vehicle treated SMA pups. We will present our current data along with phenotype information for these studies and a plan for future studies.

(fonti: FSMA, Repligen)